La deprivazione androgenica per il tumore alla prostata

La crescita della maggior parte dei tumori della prostata dipende dagli ormoni maschili (androgeni), in particolare dal testosterone.

La terapia di deprivazione androgenica (ADT) mira ad abbassare il testosterone o a bloccarne l’azione sul tumore. Negli ultimi anni l’ADT è passata dall’essere una terapia “di base” a una piattaforma da potenziare con farmaci ormonali di nuova generazione e, talvolta, con chemioterapia, con un impatto concreto sulla sopravvivenza.

Le principali società scientifiche (EAU in Europa e NCCN negli USA) raccomandano oggi approcci combinati e un monitoraggio attivo degli effetti e della qualità di vita.

In quali situazioni è indicata l’ADT

1) Malattia localmente avanzata/ad alto rischio trattata con radioterapia.
Nei tumori ad alto rischio o con linfonodi pelvici positivi (cN1), l’ADT a lungo termine è parte del trattamento standard insieme alla radioterapia, perché riduce le ricadute e migliora gli esiti.

Studi della piattaforma STAMPEDE hanno mostrato che, in uomini non metastatici ma ad alto rischio trattati con radioterapia, aggiungere per 2 anni abiraterone (più prednisone) all’ADT prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da metastasi e la sopravvivenza globale rispetto alla sola ADT. L’aggiunta concomitante di enzalutamide non ha dato ulteriori benefici ma più tossicità (1, 2, 3).

2) Malattia metastatica ormono‑sensibile (mHSPC).
Oggi la regola è intensificare: non più sola ADT, ma ADT + un inibitore della via del recettore degli androgeni (ARPI) oppure triplette in selezionati pazienti (ADT + ARPI + docetaxel). Le prove principali vengono da:

• LATITUDE/STAMPEDE: abiraterone + prednisone + ADT migliora in modo sostanziale la sopravvivenza rispetto alla sola ADT nei pazienti con malattia de novo ad alto rischio. 1, 2
• ENZAMET/ARCHES: enzalutamide + ADT allunga sopravvivenza e ritarda la progressione rispetto a antiandrogeni “classici” o placebo. 1, 2, 3
• TITAN: apalutamide + ADT prolunga la sopravvivenza a prescindere dal volume di malattia. 1, 2
• PEACE‑1 e ARASENS: triplette (ADT + docetaxel + abiraterone o darolutamide) offrono un vantaggio ulteriore, soprattutto nei pazienti de novo ad alto volume 1, 2, 3

Le linee guida aggiornate riflettono questi dati e raccomandano di discutere in team multidisciplinare l’intensificazione più adatta a età, comorbidità, carico metastatico e preferenze della persona.

3) Recidiva biochimica (PSA che risale) senza metastasi dopo trattamento locale.
Qui l’ADT può essere impiegata a intermittenza: studi randomizzati hanno mostrato sovrapponibilità della sopravvivenza tra ADT intermittente e continua, con qualità di vita migliore (meno vampate, più energia, migliore funzione sessuale) durante le pause, motivo per cui l’intermittenza è spesso preferita in questo scenario (1, 2).

4) Malattia resistente alla castrazione (mCRPC/M0‑CRPC).
Quando il tumore progredisce nonostante testosterone castrato, l’ADT si mantiene e si aggiungono terapie ormonali di nuova generazione, chemioterapia o radiofarmaci secondo quadro clinico e linee guida (1).

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Quali tipi di ADT esistono e che cosa colpiscono

L’ADT può ridurre la produzione di testosterone o bloccarne l’azione:

• Agonisti del GnRH (es. leuprorelina, goserelina): spengono i testicoli; sono iniezioni/depot.
• Antagonisti del GnRH (es. degarelix iniettabile, relugolix orale): abbassano il testosterone.
• Orchiectomia bilaterale: soluzione chirurgica semplice ed efficace, ma irreversibile.
• Bloccare l’asse degli androgeni:
  • Abiraterone inibisce la sintesi di androgeni (CYP17) e si associa a prednisone; è pilastro sia nella malattia ad alto rischio non metastatica (con RT) sia nella mHSPC.
  • Enzalutamide, apalutamide, darolutamide bloccano il recettore degli androgeni e, quando aggiunti a ADT, migliorano esiti in varie fasi della malattia sensibile.
• Docetaxel (chemioterapia) può essere aggiunto upfront in mHSPC (soprattutto alto volume), con ulteriore beneficio in triplette selezionate.

Come si monitora l’andamento della terapia

Nella pratica clinica si controllano PSA e testosterone a intervalli regolari (per esempio ogni 3–6 mesi dopo la fase iniziale), verificando che il testosterone resti a livelli di castrazione. Molti studi e documenti considerano <50 ng/dL il target minimo, e livelli <20 ng/dL come “castrazione profonda” associata a migliore controllo; per esempio, nel trial HERO il raggiungimento precoce di <20 ng/dL è stato un endpoint di efficacia.

Le linee guida EAU hanno inoltre introdotto raccomandazioni dedicate al follow‑up durante trattamento ormonale. [trepo.tuni.fi], [uroweb.org]

Il ricorso all’imaging dipende dalla storia clinica: nelle rivalutazioni o in caso di rialzo di PSA o nuovi sintomi, le metodiche con PSMA‑PET/CT sono oggi molto più sensibili di TC/scintigrafia ossea e aiutano a localizzare precocemente recidive e metastasi, guidando la terapia (per esempio RT mirata di sedi oligometastatiche o cambi di sistema). [snmmi.org], [mdpi.com]

Effetti collaterali: cosa aspettarsi e come attenuarli

Gli effetti più comuni dell’abbassamento del testosterone sono vampate, calo del desiderio e della funzione sessuale, affaticamento, aumento di peso con riduzione della massa magra, alterazioni di glicemia e lipidi, anemia, possibili oscillazioni dell’umore e della concentrazione.

A lungo andare, come detto, la fragilità ossea diventa un tema centrale.

Nei regimi con abiraterone si osservano più spesso ipertensione e ipokaliemia (da monitorare e gestire con lo steroide associato); gli ARPI possono dare astenia, ipertensione e, raramente, eventi neurologici; docetaxel comporta i rischi tipici della chemioterapia. [thelancet.com]

Sul fronte cardiovascolare, l’ADT può accentuare il rischio in soggetti predisposti: relugolix ha ridotto gli eventi maggiori rispetto a leuprorelina nello studio HERO (dato utile quando il profilo cardiaco è delicato), mentre lo studio PRONOUNCE su degarelix vs leuprorelina non ha dimostrato differenze conclusive perché interrotto precocemente. Lo stile di vita (peso, attività fisica, dieta) e il controllo dei fattori di rischio restano fondamentali. [ascopost.com], [trepo.tuni.fi], [acc.org]

ADT continua o intermittente?

Nel rialzo del PSA senza metastasi dopo radioterapia, l’ADT intermittente ha mostrato sopravvivenza non inferiore e migliore qualità di vita rispetto alla continua: si cicla la terapia in base al PSA, concedendo “finestre” di recupero ormonale. Nella malattia metastatica, invece, la grande trial SWOG 9346 non ha potuto dimostrare non‑inferiorità dell’intermittenza: qui, salvo esigenze particolari, la continua rimane lo standard. La scelta va personalizzata su obiettivi e tollerabilità.