I cambiamenti del PSA raccontano come si comporta il tumore

Quando si misura il PSA, l’attenzione cade quasi sempre sul numero riportato nel referto. È aumentato? È diminuito? È più alto rispetto all’ultima volta?

Un nuovo studio pubblicato sulla rivista scientifica JAMA Oncology suggerisce che, nei pazienti con tumore della prostata già diagnosticato e sottoposti a terapia, potrebbe essere utile osservare non soltanto il singolo valore, ma l’intero andamento del PSA nel tempo.

In altre parole, potrebbe contare anche la forma della sua curva: quanto velocemente il PSA diminuisce dopo l’inizio di una terapia, fino a quale livello scende e che cosa succede quando il trattamento viene temporaneamente sospeso.

Secondo i ricercatori, un modello matematico potrebbe utilizzare queste informazioni per comprendere meglio come si sta comportando il tumore e prevedere quali pazienti potrebbero beneficiare maggiormente di una strategia chiamata terapia adattativa.

Prima di tutto: che cos’è il PSA?

Il PSA, acronimo di antigene prostatico specifico, è una proteina prodotta dalla prostata. La sua concentrazione può essere misurata attraverso un normale prelievo di sangue.

È importante ricordare che un valore elevato di PSA non significa automaticamente avere un tumore della prostata. Il PSA può aumentare anche per ragioni non tumorali, come un ingrossamento benigno della prostata o un’infiammazione.

Quando un tumore è già stato diagnosticato, tuttavia, il PSA può essere utilizzato insieme ad altri esami per seguire nel tempo l’andamento della malattia e valutare la risposta alle terapie.

Di solito si osservano soprattutto i valori assoluti: quanto era il PSA all’inizio, quanto è sceso dopo il trattamento e se ha ricominciato ad aumentare.

Il nuovo studio prova ad andare oltre, considerando il PSA non come una serie di numeri separati, ma come una storia che si sviluppa nel tempo.

La differenza tra una fotografia e un film

Per comprendere il concetto, possiamo pensare alla differenza tra una fotografia e un film.

Il singolo valore del PSA è simile a una fotografia: mostra che cosa sta accadendo in un preciso momento. Una serie di misurazioni effettuate nel tempo assomiglia invece a un film, perché permette di osservare come cambia la situazione.

Immaginiamo due pazienti con lo stesso valore iniziale di PSA. Entrambi iniziano una terapia ed entrambi, dopo alcune settimane, raggiungono lo stesso valore finale.

Osservando soltanto il risultato finale, potremmo pensare che abbiano risposto nello stesso modo. Tuttavia, nel primo paziente il PSA potrebbe essere sceso molto rapidamente, mentre nel secondo potrebbe essere diminuito in maniera più graduale. Inoltre, durante un’eventuale pausa terapeutica, il PSA potrebbe tornare a crescere a velocità molto diverse.

Queste differenze potrebbero fornire informazioni sul modo in cui il tumore reagisce al trattamento e sulla presenza di cellule più o meno sensibili alla terapia.

È proprio questa informazione nascosta nella curva che i ricercatori cercano di interpretare con l’aiuto della matematica.

Perché un tumore può diventare resistente?

Un tumore non è formato da cellule tutte uguali. Alcune possono essere molto sensibili a un farmaco, mentre altre possono esserlo meno o essere già resistenti.

Quando una terapia viene somministrata continuamente, le cellule sensibili vengono eliminate o fortemente ridotte. Le cellule resistenti, invece, possono sopravvivere.

Questo può creare una situazione paradossale: una volta eliminate molte delle cellule sensibili, quelle resistenti trovano meno concorrenti e possono avere più spazio e risorse per crescere.

È un po’ come eliminare da un ambiente quasi tutte le piante sensibili a un diserbante, lasciando campo libero alle poche piante resistenti.

Da questa osservazione nasce la cosiddetta terapia adattativa.

Che cos’è la terapia adattativa?

La terapia adattativa è una strategia studiata nell’ambito dell’oncologia evoluzionistica, una disciplina che osserva il tumore come una popolazione di cellule capace di cambiare e adattarsi nel tempo.

L’idea è quella di non esercitare continuamente la massima pressione possibile sulle cellule tumorali, ma di adattare il trattamento alla risposta del singolo paziente.

In alcuni protocolli sperimentali, quando il PSA diminuisce fino a raggiungere una soglia prestabilita, il trattamento viene temporaneamente sospeso. Se il PSA torna successivamente a crescere fino a un altro livello definito dal protocollo, la terapia viene riavviata.

L’obiettivo non è semplicemente somministrare meno farmaco. L’intenzione è mantenere sotto controllo il tumore sfruttando la competizione tra cellule sensibili e cellule resistenti.

Lasciare sopravvivere una quantità controllata di cellule sensibili potrebbe infatti contribuire a limitare la crescita di quelle resistenti. In questo modo, almeno in teoria, si potrebbe ritardare il momento in cui la malattia non risponde più al trattamento.

È però fondamentale sottolineare che queste pause sono decise all’interno di protocolli specialistici e prevedono un monitoraggio molto attento. La terapia adattativa non deve essere confusa con l’interruzione autonoma delle cure.

Il primo ciclo di terapia può diventare un “test” del tumore

Lo studio pubblicato su JAMA Oncology ha analizzato i dati di 53 pazienti con tumore della prostata provenienti da due precedenti sperimentazioni cliniche.

Un gruppo comprendeva 40 pazienti con carcinoma prostatico sensibile alla terapia ormonale. L’altro era formato da 13 pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, trattati con abiraterone secondo uno schema adattativo.

I ricercatori hanno analizzato soprattutto ciò che accadeva durante il primo ciclo di trattamento.

Questo primo periodo può essere immaginato come una specie di test dinamico. Il farmaco esercita una pressione sul tumore e la risposta del PSA mostra, indirettamente, come la malattia reagisce. Durante una pausa, invece, la velocità con cui il PSA torna a crescere può fornire altre informazioni.

Il trattamento, quindi, non servirebbe soltanto a curare il paziente. Potrebbe anche permettere di osservare il comportamento del suo tumore in tempo reale.

Tre “biomarcatori matematici”

Utilizzando le misurazioni del PSA raccolte durante il primo ciclo, i ricercatori hanno sviluppato tre indicatori matematici.

1. Quanto potrebbe essere utile la terapia adattativa?

Il primo indicatore è stato chiamato Adaptive Therapy Score, abbreviato in AT Score.

Il suo obiettivo è stimare quanto un determinato paziente potrebbe beneficiare di una terapia adattativa rispetto a una terapia somministrata in modo continuo.

Un punteggio favorevole suggerirebbe che quel particolare tumore possiede caratteristiche che potrebbero renderlo più adatto a periodi di trattamento alternati a pause programmate.

Non significa che la terapia funzionerà sicuramente, ma rappresenta una stima del possibile vantaggio.

2. Quanto tempo potrebbe trascorrere prima della progressione?

Il secondo indicatore cerca di stimare il tempo atteso prima della progressione della malattia.

Partendo da ciò che è accaduto al PSA durante il primo ciclo, il modello prova a prevedere per quanto tempo il tumore potrebbe rimanere sotto controllo con una determinata strategia.

Anche in questo caso non si tratta di una previsione certa, ma di una stima matematica basata sul comportamento osservato nel singolo paziente.

3. Quanta terapia potrebbe essere necessaria?

Il terzo indicatore stima quanta terapia potrebbe essere necessaria nel tempo.

Se due strategie riuscissero a controllare la malattia in modo simile, ma una permettesse di utilizzare il farmaco per periodi più brevi, si potrebbe ipotizzare una minore esposizione agli effetti indesiderati e, potenzialmente, anche una riduzione dei costi.

Lo studio, però, non dimostra direttamente questi benefici. Per sapere se una minore esposizione al farmaco migliori realmente la qualità di vita saranno necessarie ulteriori sperimentazioni.

Che cosa hanno scoperto i ricercatori?

Secondo i risultati dello studio, i biomarcatori matematici ricavati dalla dinamica iniziale del PSA sono riusciti a identificare i pazienti che avevano maggiori probabilità di ottenere un ritardo nella progressione o una riduzione dell’esposizione alla terapia.

In particolare, l’AT Score e la stima del tempo alla progressione hanno mostrato associazioni interessanti con gli esiti osservati nei pazienti.

Gli autori hanno anche confrontato questi indicatori con alcune misure tradizionali, come:

• il valore minimo di PSA raggiunto;
• il tempo necessario per raggiungere quel valore;
• la velocità con cui il PSA tornava a raddoppiare.

Nel gruppo analizzato, i biomarcatori matematici sembravano prevedere alcuni risultati individuali meglio di queste misure convenzionali.

Si tratta di un risultato promettente, ma non significa che un algoritmo sia già in grado di decidere quando interrompere o riprendere una terapia.

Perché bisogna essere prudenti?

Lo studio presenta alcuni limiti importanti.

Prima di tutto, il numero di pazienti era relativamente piccolo: 53 persone in totale, di cui soltanto 13 nel gruppo con tumore metastatico resistente alla castrazione.

Inoltre, l’analisi è stata effettuata utilizzando dati già raccolti in precedenti studi clinici. I ricercatori hanno quindi verificato a posteriori se il modello fosse in grado di prevedere ciò che era effettivamente accaduto.

Il passaggio successivo sarà molto più impegnativo: utilizzare il modello in nuovi studi clinici per decidere il trattamento e verificare se questo approccio migliori davvero il controllo della malattia, la sopravvivenza e la qualità di vita.

Anche il modello rappresenta necessariamente una semplificazione. Descrive principalmente la competizione tra cellule sensibili e resistenti, mentre nella realtà un tumore può essere molto più complesso. Possono comparire nuove forme di resistenza e metastasi diverse possono reagire in modo differente allo stesso farmaco.

Non è ancora un esame disponibile

L’AT Score e gli altri biomarcatori matematici non sono esami che oggi si possono richiedere in laboratorio.

Si tratta di strumenti sperimentali che, se confermati da studi più ampi, potrebbero entrare in futuro all’interno di sistemi informatici di supporto alle decisioni mediche.

Un possibile software potrebbe raccogliere automaticamente le misurazioni del PSA, analizzare la curva e mostrare all’oncologo che cosa potrebbe accadere utilizzando differenti strategie terapeutiche.

La decisione finale continuerebbe comunque a spettare al medico e dovrebbe considerare molti altri elementi, tra cui:

• le condizioni generali del paziente;
• i sintomi;
• i risultati degli esami di imaging;
• la sede e l’estensione delle metastasi;
• i livelli di testosterone;
• le terapie precedenti;
• gli eventuali effetti indesiderati;
• le preferenze del paziente.

Il PSA rappresenterebbe quindi una parte importante del quadro, ma non l’unica.

Un nuovo modo di pensare ai biomarcatori

Quando parliamo di biomarcatori, normalmente pensiamo a una molecola, una proteina o una mutazione genetica misurata nel sangue, nelle urine o in un campione di tessuto.

In questo caso, invece, il biomarcatore nasce dalla relazione tra più dati raccolti nel tempo.

Il PSA rimane il punto di partenza biologico, ma la nuova informazione deriva dal modo in cui cambia. È la matematica a trasformare una serie di misurazioni in un possibile ritratto dinamico del tumore.

Questo concetto potrebbe essere applicato anche ad altre forme di cancro. Le variazioni nel tempo di marcatori tumorali, immagini radiologiche, quantità di DNA tumorale nel sangue o dosi di farmaco potrebbero aiutare a comprendere meglio come una malattia reagisce e si adatta alla terapia.

Questi strumenti non devono necessariamente sostituire i nuovi biomarcatori biologici. In futuro, potrebbero essere integrati con analisi molecolari, genetiche, cliniche e radiologiche per ottenere una visione più completa della malattia.

Il futuro potrebbe essere scritto nella curva

Per molto tempo al PSA abbiamo chiesto soprattutto: quanto sei alto?

Poi abbiamo iniziato a domandarci: quanto velocemente stai aumentando o diminuendo?

L’oncologia matematica prova ora a formulare una domanda ancora più complessa: che cosa racconta l’intera curva del PSA sul modo in cui il tumore sta reagendo alla terapia?

Non abbiamo ancora una risposta definitiva. Serviranno studi più estesi e condotti su popolazioni diverse per capire se questi biomarcatori possano essere utilizzati in modo sicuro nella pratica clinica.

L’idea, però, è di grande interesse. La medicina di precisione non nasce necessariamente solo da esami nuovi, complessi e costosi. In alcuni casi potrebbe svilupparsi anche imparando a interpretare meglio informazioni che possediamo già.

Il singolo valore del PSA continuerà a essere importante. Ma, in futuro, potrebbe essere la sua intera traiettoria a raccontarci la parte più interessante della storia.

Referenze

1. Gallagher K, Strobl MA, Gatenby RA, et al. Mathematical Biomarkers of Adaptive Therapy Outcomes in Prostate Cancer. JAMA Oncology.
2. Zhang J, Cunningham JJ, Brown JS, Gatenby RA. Integrating evolutionary dynamics into treatment of metastatic castrate-resistant prostate cancer. Nature Communications. 2017;8:1816.
3. National Cancer Institute. Prostate-Specific Antigen (PSA) Test.
4. European Association of Urology. EAU Guidelines on Prostate Cancer
5. Mason NT, Burkett JM, Nelson RS, et al. Budget Impact of Adaptive Abiraterone Therapy for Castration-Resistant Prostate Cancer. American Health & Drug Benefits. 2021;14(1):15-20.